本經的發起因緣，乃因世尊成道之後，在鹿野苑度五比丘，廣傳教法，開始僧團的生活。漸漸的，有修行者對比丘的生活以及佛法教理產生了疑惑，便提出來請教佛陀；佛陀於是針對這些問題一一解釋，一共有四十二條，便形成了這部經典。

《四十二章經》不僅僅是在說明沙門的清淨梵行而已，亦包含了大乘的法義，對我們現實的人生，富有啟發作用，可以說它是引導我們修身、行持、處世、待人，乃至成佛的解脫之道。

據歷史記載——漢明帝永平七年，歲次甲子，明帝夜夢見金人身長丈六，頸項佩戴日輪，光明赫奕，飛在天子殿前。次日廣問群臣：「這是什麼神異所致？」

學者傅毅對答說：「臣聞西域有得道者，號之曰佛，陛下所夢必定是與這件事相關。」另有一位博士王遵也向皇帝說明：「周朝有一本書叫《異記》，其中記載著佛誕生於周昭王二十六年，歲次甲寅，當時江河泛溢，大地震動，有五色光貫通天上的太微星。當時掌管天文的太史官蘇由卜了一卦，得九五之數，便知此乃西方有大聖人出世，千年之後，他的教法就會流傳到中國來。周昭王將此事刻於石上，埋於城南，以資驗證。後值周穆王時，天地又發生大震動，有十二道白虹貫徹著太陽，太史官扈多也占得一卦，知道此是西方聖者入滅之相。」而漢明帝距離當時也經過了千年的時間，正是西方聖者教法東來之時。

明帝大喜，於是下詔派遣郎中蔡愔、中郎將秦景、博士王遵等十八人，往天竺訪求佛道。漢永平十年，於西域遇迦葉摩騰、竺法蘭二位尊者，攜梵本經、舍利及佛畫像，以白馬載運抵達洛陽。永平十一年，漢明帝於洛陽城外建白馬精舍，這是中國有寺院之始，二位尊者便於此翻譯出《四十二章經》。

佛經傳入中國之前，依託黃老而產生的道教在民間便已有相當的勢力。當兩位尊者翻譯完此經後，便有以褚善信為首的五嶽道教的道士表示不滿，欲與二位尊者比試，分個高下。明帝奏准此事，於是兩邊人馬便集合在白馬寺南門前，褚善信以道教的《靈寶》等經放置在東邊的法壇上，尊者以佛經、佛像、舍利等放置在西邊的七寶行殿前，雙方皆以猛火燒之，看哪一方的經典不被燒毀。

道士圍繞在法壇旁做法，哭著啟請天尊大顯神威，護祐經典不被燒毀。然而平常道士諸多靈驗的法術在此時都不靈了，只能眼睜睜地看著大火將經典燒毀。反觀尊者這邊，佛經、舍利在大火的炙燒下，不見其毀損，反而放出五色光彩，直上天際，環繞四周，光明映照，其光勝逾日光，覆蓋與會大眾。

此時迦葉摩騰尊者示現神通，凌空而起，於虛空中飛行坐臥，做大神變。誦偈曰：「狐非獅子類，燈非日月明，池無巨海納，丘無山嶽嶸。法雲垂世界，善種得開萌，顯通希有法，處處化群生。」

比試過後，許多王宮貴族及道士當場剃髮出家，明帝自此極力扶植佛法，舉國歸依佛教。

《四十二章經》和《八大人覺經》、《佛遺教經》並為佛遺教三經，是佛經中文字簡約卻義理完備的三部經典。其中《四十二章經》為佛教經典傳入中國之濫觴，在佛教的傳播史上有著代表性的地位。

本經與一般佛經有著很大的不同。譯者在譯經時，考量佛法初傳於中土，一般人未能深信，所以蘊藏其妙解玄義，不多做其他經典的宣述，僅撮取諸經之要而翻譯之，用以化導當時民眾。是以本經較似一本佛陀的語錄，而非如一般佛經有長行偈頌的體例。正因如此，當我們讀誦之時，如同佛陀親口叮嚀著我們，在菩提路上該注意的事情，這彷彿慈母叮嚀著遠行的孩子。若能常誦習之，對提振道心，將有莫大的助益。

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